강남세브란스병원에서 근무 중인 연세대 의대 의생명시스템정보학교실 빈진혁 교수는 네덜란드 암연구소 Lodewyk Wessels 교수와 함께 유방암 치료제 mTOR 억제제에 대한 임상적 유의미성을 가지는 저항성 인자를 규명한 논문을 발표했다. 해당 논문은 기초의학연구 분야 저명 국제학술지 ‘Journal of Experimental Medicine’에 실렸다.
mTOR(mammalian target of rapamycin)는 세포 주기 조절, 세포 성장 등에 관여하는 단백질이다. 정상적인 수준에선 세포의 성장과 발달을 돕는 역할을 하지만, 비정상적으로 활성화한 상태일 땐 세포 내 암 신호 전달 통로가 돼 암세포 성장을 돕는다. 이런 기전을 적용한 mTOR 억제제는 세포의 신호 전달을 방해하고 세포 성장을 억제하는 특성이 있어 최근엔 유방암을 포함해 신장암·폐암 등 다양한 암종에서 표준치료법으로 활용한다.
다만 mTOR 억제제 또한 다른 항암제와 마찬가지로 장기 처방 시 암세포가 후천적으로 저항성을 획득한다는 한계가 있다. 저항성이 생기면 약을 투여하더라도 암세포의 성장을 막을 수 없어 치료 효과가 떨어진다. 그동안 mTOR 억제제 저항 메커니즘을 밝히기 위한 많은 연구가 수행됐으나 실제적인 인체 내 환경과는 동떨어진 세포주를 활용해 수행됐다.
다중 오믹스 기반 mTOR 억제제 저항 메커니즘 규명을 위한 실험 디자인.
연구팀은 생쥐실험을 통해 면역세포, 기저세포 등 다양한 세포가 암세포 주위에 존재하는 실제 인체 내 환경과 유사한 환경에서 mTOR 억제제에 대한 저항성 연구를 수행했다. 인체에서 암이 생성되는 과정을 모사해 유전자 변이를 거쳐 생쥐에서 자발적으로 유방암이 발생하도록 유도했다. 암이 생긴 쥐에 mTOR 억제제를 장기간 투여해 저항성이 발생하는 과정에서 시료를 채취하고 다중오믹스 연구기법으로 전체 유전자 및 단백질의 변화를 추적했다.
저항성을 획득한 암 조직에서 특이적으로 관찰되는 MYC 유전자 증폭.
빈진혁 교수는 “MYC가 생체 내에서 mTOR 억제제의 주요 저항인자라는 사실을 확인했다”며 “실제 유방암 환자 데이터에서 연관성을 입증함에 따라 MYC가 mTOR 억제제 반응성을 예측하는 바이오마커로 기능할 수 있음을 시사한다”고 말했다. 그는 이어 “MYC 유전자 및 단백질의 정량적 측정 결과를 바탕으로 mTOR 억제제 효과가 없는 환자를 예측 선별함으로써 불필요한 처방을 줄이는 데 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.
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